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老年痴呆的新希望----雷帕霉素

发布时间:2019-11-07浏览次数:901返回列表

    雷帕霉素在许多神经退行性变和衰老的动物模型中都有效果,包括阿尔茨海默病的小鼠模型。尽管其有令人信服的临床前研究记录,但没有临床试验在阿尔茨海默病患者中测试雷帕霉素或其他mTOR抑制剂的效果,而这样的临床试验是有必要进行的。
    阿尔茨海默病( Alzheimer’sdisease, AD ), 又叫老年性痴呆,是一种以进行性痴呆为主要表现的中枢神经系统退行性病变。AD起病隐袭,病程呈慢性进行性,是老年期痴呆zui常见的一种类型。AD也是年龄相关性的疾病,65岁后,年龄每增加5岁,罹患AD的风险将翻倍增长,目前60岁人群的患病率超过1%,而85岁人群的患病率超过了30%。随着世界老龄化的到来,AD给家庭和社会带来了沉重的经济和精神负担,AD所引起的重大社会和经济问题已经引起世界各国和社会各界的高度重视。21世纪,人类必须应对AD带来的巨大挑战,医学界必须揭开AD的发病机制、找到有效的防治办法。
    目前尚无有效的治疗方法可用于延缓或预防AD的发生和发展。在美国,国家老龄问题研究所超过一半的年度研究预算都被划给了AD研究,多年都是如此。但很多因素的共同作用,导致了有效AD治疗的进展有限,比如对疾病发病的分子机制仍然知之甚少,以及在干预zui有效的早期阶段预测疾病发生的能力有限。科学家们推测,AD进展缓慢的一个zui主要的原因,可能是缺乏对衰老过程本身这一AD主要风险因素的关注。
    雷帕霉素(Rapamycin,RAP)是一种大环内酯类免疫抑制剂,具有高效的免疫抑制作用。RAP临床应用主要集中于两个方面:预防排异反应和冠状动脉支架涂层。近年来大量研究发现RAP不仅对很多疾病具有治疗作用,而且其抗衰老和脑保护的作用尤为耀眼。在抑制与年龄相关的神经变性过程中,RAP更是璀璨夺目。
    雷帕霉素是目前zui有效的直接针对衰老过程、延长实验室动物寿命、维持健康的药理学途径。雷帕霉素对衰老的大多数标志有积极影响,并且已经证明它可以延长无脊椎动物和啮齿动物的寿命。无论是在生命早期还是晚期开始,以及是连续、间断,还是短暂给药,雷帕霉素都能令多个种系小鼠的寿命延长10%~30%。值得注意的是,zui近一项研究显示:为期3个月的雷帕霉素治疗方案就可将小鼠的预期寿命提高60%。雷帕霉素治疗不仅延长了寿命,而且还延缓甚至逆转了几乎所有与年龄相关的疾病以及功能的下降,比如癌症、心脏功能障碍、肾脏疾病、肥胖、认知能力下降、牙周病、黄斑变性、肌肉损失、干细胞功能和免疫系统的退化。
    mTOR将衰老和AD联系起来。图的上半部分描述了mTOR参与衰老的关键过程。这些衰老的特征在不同程度上增加了AD和其他与年龄有关的神经系统疾病的风险,并在正常衰老过程中导致认知能力下降。雷帕霉素和其他降低mTOR活性的药物干预可能有助于延缓AD和其他年龄相关痴呆的进展,并保护健康老年人的脑功能。
    除了在延缓衰老方面的强大作用外,雷帕霉素还显示出在淀粉样变性,或淀粉样变性加tau病变或原发性tau病变几种不同的AD小鼠模型中具有有益作用。实际上,雷帕霉素临床前阳性数据的广度和深度可能比其他任何潜在的AD治疗都大,雷帕霉素的这些有益作用包括减少淀粉样蛋白沉积,减少致病性tau磷酸化和错误折叠tau蛋白的丰度,减少神经元纤维缠结,恢复脑血流和脑血管密度,保持血脑屏障完整性,阻止tau引起的神经元丢失,并改善患者认知功能。在几种不同的AD小鼠模型中均已经观察到有益的结果,包括3x转基因小鼠,P301S小鼠,hAPP(J20)小鼠,转基因2576小鼠,APP / PS1小鼠,ApoE4转基因小鼠和脑内表达tau P301L的AD小鼠模型。无论是在疾病症状发作之前用雷帕霉素治疗,还是在症状和病理改变发生之后再治,都观察到了改善效果。除了雷帕霉素有这些效果,对mTOR的遗传抑制也可以挽救记忆缺陷,改善认知功能,并减少tau和Aβ沉积。雷帕霉素衍生物替西罗莫司还改善了AD小鼠模型的空间学习和记忆,并阻止了海马细胞的凋亡。






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